المصدر: جامعة بنسلفانيا
حدد الباحثون الطفرة الجينية المسؤولة عن أحد أشكال العمى الليلي لدى الكلاب. ويمكن لاستراتيجيات علاج هذه الحالة، التي تؤثر على طبقة من الخلايا العصبية أسفل الخلايا المستقبلة للضوء الأولية، أن تُسهم أيضًا في علاج أمراض أخرى تعتمد على استهداف هذا النوع من الخلايا.
يتطلب تطوير علاج جيني فعال للأمراض الوراثية ثلاث خطوات رئيسية. أولاً، يجب على العلماء تحديد المرض وتوصيفه. ثانياً، يجب عليهم إيجاد الجين المسؤول. وأخيراً، يجب عليهم إيجاد طريقة لتصحيح هذا الخلل.
قبل أربع سنوات، نجح فريق من جامعة بنسلفانيا، بالتعاون مع مجموعة يابانية، في تحقيق الهدف الأول من تلك القائمة فيما يتعلق بنوع من العمى الليلي الخلقي لدى الكلاب. والآن، في ورقة بحثية نُشرت في مجلة "التقارير العلمية"، أعلنوا عن نجاحهم في المرحلة الثانية: تحديد الجين المسؤول.
تقول كيكو مياديرا، الأستاذة المساعدة في طب العيون بكلية الطب البيطري بجامعة بنسلفانيا والمؤلفة الرئيسية للدراسة: "لقد حددنا بدقة الطفرة الجينية المسببة لهذا المرض. المرحلة التالية هي العمل على علاج هذه الحالة، وهذا ما سنعمل عليه قريبًا، ونحن متحمسون جدًا له".
يتمتع المصابون بالعمى الليلي الثابت الخلقي (CSNB) برؤية شبه طبيعية خلال النهار، لكنهم يجدون صعوبة في تمييز الأشياء في الضوء الخافت. هذه الحالة الوراثية موجودة منذ الولادة، وقد تنشأ عن طفرات في عدد من الجينات. ورغم أن العالم الحديث مضاء جيدًا بشكل عام، إلا أن هذا النوع من العمى قد يؤثر بشكل خطير على جودة الحياة في المناطق التي لا تتوفر فيها الإضاءة الاصطناعية بسهولة.
في دراسة نشرت عام 2015 في مجلة PLOS ONE، أعلن فريق يضم مياديرا وجوستافو أجوير، أستاذ طب العيون وعلم الوراثة الطبية في Penn Vet، وروبن داس، الذي كان آنذاك في Penn Vet والآن في كلية الطب Perelman في Penn، بالتعاون مع فريق بقيادة مينيو كوندو من جامعة مي، أنهم وجدوا، لأول مرة، شكلاً حقيقياً من CSNB في الكلاب.
في العمل الحالي، واصل الباحثون تعاونهم، وعملوا هذه المرة على تحديد الطفرة الجينية المسؤولة. مستفيدين من تقنية تسلسل الجينوم ذات التكلفة المعقولة نسبيًا، أجرى الفريق دراسة ارتباط على مستوى الجينوم لتضييق نطاق المناطق الجينية المرشحة التي يُحتمل أن تكون متورطة.
باستخدام شريحة قادرة على تحديد تغيرات النوكليوتيدات المفردة في 170,000 نقطة في جينوم الكلب، درس الباحثون 12 كلبًا مصابًا بهذا النوع من CSNB و11 كلبًا سليمًا. جميع هذه الحيوانات تنتمي إلى عائلة وثيقة الصلة، مما ساعد على إبراز الاختلافات بينها.
ضيّق هذا التحليل نطاق هدفهم ليقتصر على منطقة من الجينوم يبلغ حجمها حوالي 4 ملايين زوج قاعدي من النيوكليوتيدات، وهي منطقة لا تزال كبيرة جدًا بحيث لا يمكن البحث فيها جينًا بجين. بدلًا من ذلك، أجروا تسلسلًا كاملًا للجينوم، واستخدموا النتائج لمقارنتها بمجموعة بيانات دولية تحتوي على معلومات جينومية من أكثر من 250 كلبًا، وبحثوا عن جينات تحتوي فيها الكلاب المصابة على نسختين من الطفرة، والكلاب الحاملة للطفرة على نسخة واحدة، والكلاب الأخرى على نسخة واحدة.
يقول مياديرا: "لقد وجدنا طفرةً مُقنعةً للغاية". تؤثر هذه الطفرة على جين LRIT3، حيث تتضمن حذف زوج قاعدي واحد، مما يؤدي إلى بتر البروتين الناتج. والجدير بالذكر أن طفرات LRIT3 قد رُبطت أيضًا بمرض CSNB لدى البشر.
في حالته الطبيعية، يضمن LRIT3 تواجد بروتين القناة الجزيئية، TRPM1، بشكل صحيح عند طرف نوع خلية مجاور لخلايا المستقبلات الضوئية الحساسة للضوء في الشبكية. هذه الطبقة الثانوية من الخلايا العصبية الشبكية، والتي تُسمى خلايا ON ثنائية القطب، تنقل الإشارات من المستقبلات الضوئية في طريقها إلى الدماغ. ويبدو أن هذه الطفرة تؤثر بشكل خاص على خلايا ON ثنائية القطب المرتبطة بخلايا العصويات - تلك التي تنشط بقوة مما يسمح بالرؤية في الضوء الخافت.
وبمجرد أن تمكنوا من تحديد طفرة LRIT3، تمكنوا من تعزيز الأدلة على أنها الجين المسؤول، من خلال فحص الأنسجة من الكلاب المصابة وفحص كيفية تأثير وجود LRIT3 طبيعي مقابل متحور على علامات الخلايا والبروتين والتعبير عن TRPM1 في التجارب المعملية.
وفي حين تؤثر الطفرة على وظيفة الخلايا ثنائية القطب ON، وجد الباحثون أن بنية شبكية العين بدت غير متأثرة نسبيًا بالطفرة.
يقول أغويري: "هذا أمر بالغ الأهمية لتطوير علاج جيني. إذا لم يكن الهيكل في مكانه، فلن تتمكن من استعادة البصر بهذه الطريقة".
يعمل الفريق حاليًا على تصميم نهج علاجي جيني لتصحيح هذه الطفرة. ويمثل هذا الجهد تحديًا مختلفًا عن أشكال العمى السابقة التي عمل عليها الفريق، إذ يتطلب استهداف الخلايا ثنائية القطب في الشبكية الوصول إلى طبقة مختلفة يصعب الوصول إليها مثل الخلايا المستقبلة للضوء. يقول مياديرا: "ما يميز هذا المجال من العمل هو أننا نحاول استهداف نوع من الخلايا لم يُستغل بشكل كافٍ كهدف علاجي من قبل".
ونتيجة لذلك، يأمل الباحثون أن يؤدي عملهم إلى تطوير استراتيجيات لعلاج حالات أخرى تتعلق بطبقة الخلايا ثنائية القطب ON.
من الجدير بالذكر أن هذا ليس بحثًا تقوده iVet، فنحن في iVet ننقل هذه المعلومات فقط إلى زملائنا زوار الصفحة، لأن المعرفة لا تتوقف أبدًا.
مرجع المجلة:
روبن ج. داس، دورين بيكر، فيديا جاغاناثان، أورلي غولدشتاين، إيفلين سانتانا، كيندال كارلين، راغافي سودهارسان، توسو ليب، يوجي نيشيزاوا، مينيو كوندو، غوستافو د. أغويري، كيكو مياديرا. دراسة الارتباط على مستوى الجينوم وتسلسل الجينوم الكامل تُحددان حذفًا في جين LRIT3 المرتبط بالعمى الليلي الخلقي الثابت لدى الكلاب. التقارير العلمية، 2019؛ 9 (1) DOI: 10.1038/s41598-019-50573-7.